Alzheimer riskini artıran APOE4 geni belirtilerden yıllar önce beyin hücrelerini küçültebilir

Alzheimer hastalığı için bilinen en güçlü genetik risk faktörlerinden APOE4 gen varyantının, bilişsel belirtiler ortaya çıkmadan uzun süre önce beyindeki nöronların yapısını ve çalışma biçimini değiştirebildiği belirlendi. Gladstone Enstitüleri’ndeki bilim insanları, fare modellerinde yürüttükleri araştırmada APOE4 ile erken dönemde görülen aşırı beyin aktivitesi arasındaki moleküler zinciri ortaya çıkardı.

Nature Aging dergisinde yayımlanan çalışmada, APOE4’ün Nell2 adı verilen proteinin üretimini artırdığı, yükselen Nell2 seviyelerinin ise nöronların küçülmesine ve olağandışı derecede aktif hâle gelmesine neden olduğu bildirildi. Genç yaşta beyin aktivitesi daha yüksek olan farelerin ilerleyen dönemde daha ağır hafıza sorunları yaşadığı tespit edildi.

Araştırmacılar daha sonra Nell2 üretimini azalttı. APOE4 taşıyan yetişkin farelerde nöronların yeniden normal boyutlarına ve ateşleme davranışlarına yaklaşmaya başladığı görüldü. Bulgular, Nell2’nin gelecekte APOE4 taşıyıcılarına yönelik tedavi araştırmalarında potansiyel bir hedef olabileceğine işaret etti.

“İLERİ YAŞLARDAKİ BİLİŞSEL BOZUKLUKLARI ÖNGÖRDÜ”

Gladstone Enstitüleri’nde baş araştırma bilim insanı ve çalışmanın kıdemli yazarlarından Dr. Misha Zilberter, araştırmanın APOE4’ün farklı yaşlardaki etkilerini doğrudan değerlendirdiğini belirterek, “Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, APOE4’ün farklı yaşlarda nöronların işlevleri üzerindeki etkisini doğrudan inceleyen ilk araştırmadır. Öğrenme ve hafıza becerileri hâlâ normal olan genç farelerin beyin devrelerinde temel değişiklikler tespit ettik. Daha da önemlisi, bu değişikliklerin ileri yaşlarda ortaya çıkan bilişsel bozuklukları öngördüğünü gördük.” ifadelerini kullandı.

APOE4 ALZHEIMER RİSKİNDE ÖNE ÇIKIYOR

APOE4, APOE geninin yaygın olarak görülen üç formundan biri olarak biliniyor. Araştırmada aktarılan verilere göre yaklaşık her dört kişiden birinin APOE4 taşıdığı, bu gen varyantının Alzheimer hastalarının yüzde 60 ila 75’inde bulunduğu tahmin ediliyor.

Gladstone Nörolojik Hastalıklar Enstitüsü Direktör Yardımcısı ve araştırmanın kıdemli yazarlarından Dr. Yadong Huang, “Bu çalışma, Alzheimer araştırmaları alanında büyük bir atılım niteliğinde. APOE4’ün genç yaşta nöronların işlevlerini nasıl değiştirdiğini ve bilişsel gerileme riskini nasıl artırdığını daha iyi anlamamızın önünü açıyor. Aynı zamanda APOE4’ün zararlı etkilerini erken dönemde engelleyebilecek tedavilerin geliştirilmesine de imkân sağlayabilir.” değerlendirmesinde bulundu.

HAFIZA DEVRELERİNDE ERKEN DÖNEMDE AŞIRI AKTİVİTE

Daha önce gerçekleştirilen araştırmalarda APOE4 taşıyan insanlarda, orta yaş öncesinde olağandışı yüksek beyin aktivitesine ilişkin bulgular elde edilmişti. Bu aşırı aktivitenin ilerleyen yaşlardaki bilişsel gerilemeyle bağlantısı gösterilmiş ancak APOE4’ün hücresel değişiklikleri hangi mekanizmayla oluşturduğu netleştirilememişti.

Bilim insanları bu mekanizmayı incelemek amacıyla genç farelerin beyin aktivitesi kayıtlarını değerlendirdi ve tek tek nöronları analiz etti. APOE4 taşıyan genç farelerde, hafıza açısından kritik öneme sahip hipokampusun iki bölgesinde aşırı nöronal aktivite tespit edildi. Aynı hipokampus bölgelerinde APOE4 taşıyan insanlarda da daha önce aşırı aktivite gözlendiği belirtildi.

Araştırmanın ilk yazarı Dr. Dennis Tabuena, “Genç farelerdeki aşırı aktivitenin düzeyi ne kadar yüksekse, ilerleyen yaşlarda uzamsal öğrenme ve hafıza testlerindeki performanslarının da o kadar düşük olduğunu gördük.” dedi.

Araştırmacılar APOE4 taşıyan farelerle, insanlarda daha düşük Alzheimer riskiyle ilişkilendirilen APOE3 varyantını taşıyan fareleri de karşılaştırdı. APOE4 grubunda etkilenen beyin bölgelerindeki nöronların APOE3 grubundakilere göre daha küçük olduğu belirlendi. Küçük nöronların uyarılara daha kolay tepki vermesi nedeniyle aşırı ateşlemeye eğilim gösterdiği kaydedildi.

APOE3 taşıyan farelerin hipokampusundaki nöronların da zaman içinde daha uyarılabilir hâle geldiği ancak bu değişimin yalnızca hayvanlar yaşlandığında ortaya çıktığı görüldü.

Huang, “Bu bulgular, APOE4’ün normal yaşlanmaya benzeyen bir süreci hızlandırdığını düşündürüyor. Bu durum, gen varyantını taşıyan kişilerin neden Alzheimer hastalığına daha yatkın olduğunu ve hastalığın neden daha erken yaşlarda ortaya çıkabildiğini açıklayabilir.” ifadelerini kullandı.

ETKİNİN KAYNAĞI NÖRONLARDAKİ APOE4

Sağlıklı beyindeki APOE4’ün büyük bölümünün nöronları destekleyen astrositler tarafından üretildiği biliniyor. Bu nedenle APOE4 ile Alzheimer riski arasındaki ilişkinin önemli ölçüde astrositlerden kaynaklanabileceği üzerinde duruluyordu.

Yeni araştırmada ise farklı bir mekanizma tespit edildi. Bilim insanları, APOE4 ile ilişkili hipokampal aşırı aktivitenin nöronların kendi içerisinde üretilen APOE4 tarafından tetiklendiğini bildirdi.

Zilberter, “APOE4 genini astrositlerden çıkardığımızda hiçbir şey değişmedi. Ancak geni nöronlardan çıkardığımızda hücreler büyüdü ve yeniden normal biçimde çalışmaya başladı.” dedi.

NELL2 OLASI TEDAVİ HEDEFİ OLARAK İNCELENİYOR

Araştırmanın sonraki aşamasında APOE4 taşıyan nöronların neden küçüldüğü ve daha kolay uyarılabilir hâle geldiği araştırıldı. Hipokampustaki farklı hücre türlerinin gen aktivitesi örüntülerinin incelenmesi sonucunda Nell2 proteini öne çıktı. APOE4 taşıyan nöronlarda Nell2’nin olağandışı derecede yüksek seviyelerde bulunduğu belirlendi.

Bilim insanları daha sonra DNA’da kalıcı değişiklik oluşturmadan gen aktivitesinin azaltılmasını sağlayan CRISPRi yöntemini kullanarak yetişkin APOE4 taşıyan farelerin hipokampal nöronlarındaki Nell2 seviyesini düşürdü.

Nell2 miktarının azaltılmasının ardından nöronların büyüdüğü ve aşırı uyarılabilirliğin azaldığı gözlendi. Bulgular, yüksek Nell2 seviyelerinin APOE4 taşıyan beyinlerde görülen aşırı nöronal aktivitenin oluşumunda rol oynadığını ortaya koydu.

Nell2 daha önce doğrudan APOE4 ile bağlantılı olarak araştırılmamış olsa da önceki çalışmalarda Alzheimer hastalarının beyinlerinde proteinin yüksek seviyelerde bulunduğu ve yüksek Nell2 miktarının daha zayıf bilişsel işlevlerle ilişkili olduğu bildirilmişti.

Huang, “Nell2 ile ilgili heyecan verici nokta, yetişkin farelerde bu proteinin seviyesini düşürerek hastalıkla ilişkili bulguları tersine çevirebilmiş olmamızdır. Bu durum, hasarın geri döndürülemez olmadığını ve hastalık süreçleri başladıktan sonra bile müdahale edilebilecek bir zaman aralığının bulunabileceğini gösteriyor.” değerlendirmesinde bulundu.

Araştırmanın fare modelleri üzerinde gerçekleştirildiği ve elde edilen sonuçların insanlarda Nell2’yi hedefleyen bir tedavinin etkinliğini henüz göstermediği belirtilirken, bulgular APOE4’ün Alzheimer hastalığıyla ilişkili erken dönem beyin değişikliklerinin anlaşılması ve gelecekte geliştirilebilecek tedavi yaklaşımlarının araştırılması açısından yeni bir mekanizma ortaya koydu.

Kaynak: CUMHA - CUMHUR HABER AJANSI